Stand: 23 september 2026

Samenvatting van GENMA08MVO voor het tentamen van 12 oktober 2026: per thema de kern, de formules, een uitgewerkt voorbeeld en de valkuilen uit oude tentamens. Elk thema heeft een eigen tabblad.

Tentamen en leerdoelen

Het tentamen is één digitaal tentamen met gesloten vragen (meerkeuze) over kennis én begrip. Het formuleblad met tabellen krijg je erbij, dus je moet vooral weten wanneer je welke formule gebruikt en hoe je de tabellen afleest.

De cursus loopt in drie weken van vraagstelling naar analyse: week 1 risico en diagnose (plus basisstatistiek), week 2 prognose (overleving, regressie, bias), week 3 therapie (RCT, ethiek).

Ruim de helft van de oude tentamenvragen is statistiek: een betrouwbaarheidsinterval of toets uitrekenen met het formuleblad, of SPSS-output van regressie, logistische regressie en Cox interpreteren. Diagnostiek (Bayes, drempels, ROC) en RCT-designs leveren elk ongeveer 6 van de 40 vragen op. Ethiek en designkeuze zijn met 2–3 vragen per tentamen klein, maar snel te leren.

• De oude tentamens (2016–2017) hadden 39 of 40 vragen, meestal met 4 tot 6 antwoordopties; combinatievragen (“alleen 1 en 3”) hadden er tot 10. Het format van 2026 is ‘gesloten vragen’; reken op hetzelfde type vragen.
• Een deel van de RCT-vragen (Zelen, pseudo-randomisatie, sham) is leerboekstof. Die staat in tabblad 6.

Formules in één oogopslag

Het formuleblad bevat de statistiek- en diagnostiekformules en alle tabellen. De definities van de epidemiologische maten en testeigenschappen staan er niet op: die moet je uit je hoofd kennen.

Wat op het formuleblad staat (14 pagina’s; volledige transcriptie in 07_formuleblad)

De drempels van pagina 7 (H = netto schade van behandelen bij niet-zieken, B = netto baat bij zieken):

$$\begin{aligned} p_{\text{treat}} &= \frac{H}{H+B} \\ p_{\text{no treat–test}} &= \frac{H\cdot FPR}{H\cdot FPR + B\cdot TPR} \\ p_{\text{test–treat}} &= \frac{H\cdot TNR}{H\cdot TNR + B\cdot FNR} \\ \text{optimaal afkappunt: } LR_i &> \frac{1}{\text{prior odds}}\cdot\frac{H}{B} \end{aligned}$$

Wat je zelf paraat moet hebben (2×2-tabel met a = blootgesteld/test+ én ziek, b = blootgesteld/test+ niet ziek, c = niet blootgesteld/test− ziek, d = niet blootgesteld/test− niet ziek)

Keuzehulp: design, maat en toets

Begin altijd bij het type vraag: dat bepaalt het design, het design bepaalt welke maat je mag berekenen, en het meetniveau van de uitkomst bepaalt de toets.

Welke toets? Volg het stroomschema op pagina 14 van het formuleblad. Per vakje staat links de parametrische toets (bij normaal verdeelde data of grote n), rechts het non-parametrische alternatief.

Fisher exact gebruik je als een verwachte celwaarde kleiner is dan 5.

Welk regressiemodel? Hangt af van de uitkomst, niet van de determinanten.

Bronnen in je kennisbank

Alles hieronder staat in ~/Desktop/GENMA08MVO/_kennisbank/; begin bij 00_INDEX.md.

Oude tentamens met antwoorden: 06_oefententamens/ (feb 2016, feb 2017, her 2017).

Frequentiematen

Een frequentiemaat zegt hoe vaak een ziekte voorkomt. Prevalentie telt bestaande gevallen op één moment; cumulatieve incidentie en incidentiedichtheid tellen nieuwe gevallen over een periode.

Badkuipmodel. De kraan is de incidentie, het water in de kuip de prevalentie. De kuip loopt leeg door herstel en sterfte.

In een stabiele situatie geldt daarom P ≈ I × D (D = gemiddelde ziekteduur). Een ziekte die vaak voorkomt maar snel geneest (verkoudheid) heeft een hoge incidentie en een lage prevalentie. Een chronische ziekte met goede overleving (diabetes) heeft een hoge prevalentie bij een lage incidentie.

Rekenvoorbeeld (college WL2). Tien personen worden 6 jaar gevolgd. Vier krijgen de ziekte, twee overlijden; samen leveren ze 47 persoonsjaren follow-up.

• Cumulatieve incidentie ziekte = 4/10 = 0.40 (6-jaars risico). Sterfte: 2/10 = 0.20.
• Prevalentie op t = 0 is 0/10 = 0; op t = 6 is 3/8 = 0.375 (3 levende zieken onder de 8 nog levenden).
• Incidentiedichtheid = 4/47 = 0.085 per persoonsjaar = 8.5 per 100 persoonsjaren. Volg je 100 mensen één jaar, dan verwacht je 8.5 nieuwe gevallen.
• Volg je dezelfde mensen langer (62 persoonsjaren) met dezelfde 4 events, dan daalt de IR naar 4/62 = 6.5 per 100 PJ. De noemer telt dus mee.

Van incidentiedichtheid naar risico (formuleblad p6): CI_t = 1 − exp(−IR × t). Met IR = 0.085 per jaar is het 5-jaars risico 1 − e^(−0.425) = 0.35, iets minder dan 0.085 × 5 = 0.425. Het verschil ontstaat doordat wie al ziek is, niet opnieuw ziek kan worden.

Kans en odds. Van 100 mensen zijn er 10 ziek: kans p = 10/100 = 0.10, odds = 10/90 = 0.11. Bij zeldzame uitkomsten liggen kans en odds dicht bij elkaar; bij vaak voorkomende uitkomsten niet (p = 0.5 geeft odds = 1).

Associatiematen

Een associatiemaat vergelijkt de uitkomst tussen blootgestelden en niet-blootgestelden. Ratio’s (RR, OR, HR) zeggen hoeveel keer zo groot het risico is; verschillen (RD, ARR, NNT) zeggen hoeveel extra of minder gevallen dat oplevert.

Ratio’s: > 1 = verhoogd risico (of schadelijke behandeling), = 1 = geen verband, < 1 = verlaagd risico (of effectieve behandeling). Bij verschillen ligt het nulpunt op 0.

Rekenvoorbeeld: aspirine en hartinfarct (10 jaar, college WL2). Aspirine: 50 infarcten bij 500 mensen; geen aspirine: 100 bij 500.

• Risico’s: 50/500 = 0.10 en 100/500 = 0.20.
• RR = 0.10/0.20 = 0.50, dus RRR = 50%.
• ARR = 0.20 − 0.10 = 0.10, dus NNT = 1/0.10 = 10: behandel 10 mensen 10 jaar om één infarct te voorkomen.
• OR = (50/450)/(100/400) = 0.111/0.25 = 0.44. Die ligt verder van 1 dan de RR, omdat de uitkomst niet zeldzaam is.
• 95%-BI (formuleblad p6): se(log OR) = √(1/50 + 1/450 + 1/100 + 1/400) = 0.186, dus 0.44 × e^(±1.96 × 0.186) = 0.31 tot 0.64. Voor de RR: se(log RR) = 0.161, BI 0.36 tot 0.69.

RRR en ARR vertellen een ander verhaal. Een RRR van 50% klinkt even indrukwekkend bij een basisrisico van 20% (ARR 0.10, NNT 10) als bij 0.2% (ARR 0.001, NNT 1000). Voor klinische beslissingen tellen ARR en NNT.

Waarom de OR? De OR benadert de RR alleen als de uitkomst zeldzaam is (vuistregel: onder de 10%). Daarboven ligt de OR verder van 1 dan de RR.

In een case-controlstudie kies je zelf hoeveel cases en controles je neemt. De rijtotalen (a + b, c + d) zijn dan kunstmatig en een RR is zinloos. De OR kan wel, want die is symmetrisch: de odds op blootstelling bij cases gedeeld door die bij controles is gelijk aan de odds op ziekte bij blootgestelden gedeeld door die bij niet-blootgestelden.

De OR uit de case-controlstudie (1.90) klopt dus met de OR van het cohort. De ‘RR’ uit de case-controlstudie niet.

Attributieve maten

Attributieve maten vertalen een verband naar volksgezondheidswinst: hoeveel ziekte komt door de blootstelling, en hoeveel verdwijnt als je de blootstelling wegneemt? Het verschil zit in de noemer: de blootgestelden of de hele populatie.

Iₑ, I₀, Iₚ = incidentie bij blootgestelden, niet-blootgestelden en in de hele populatie; pₑ = aandeel blootgestelden in de populatie.

Rekenvoorbeeld: roken en longkanker (verzonnen, ronde getallen). Incidentie bij rokers 100, bij niet-rokers 10 per 100.000 persoonsjaren; 25% van de populatie rookt.

• RR = 100/10 = 10.
• Attributief risico = 100 − 10 = 90 per 100.000 PJ.
• Attributieve fractie bij rokers = 9/10 = 90%: 9 van de 10 longkankers bij rokers komen door het roken.
• Populatie-incidentie Iₚ = 0.25 × 100 + 0.75 × 10 = 32.5. PAF = (32.5 − 10)/32.5 = 69%. Via Levin: 0.25 × 9 / (1 + 0.25 × 9) = 2.25/3.25 = 0.69.
• Zou niemand meer roken, dan verdwijnt dus 69% van alle longkanker in de populatie.

De PAF hangt af van twee dingen: de sterkte van het verband (RR) én hoe vaak de blootstelling voorkomt. Een zwakke maar zeer veelvoorkomende risicofactor (hoge bloeddruk) kan een grotere PAF hebben dan een sterke maar zeldzame (een erfelijke mutatie).

Oud tentamen 2016, vraag 35: “de proportie longkankerpatiënten in de algemene populatie die longkanker krijgt vanwege roken” = het populatie-attributief risico.

Studiedesigns

De eerste vraag bij elk design is: wie bepaalt de blootstelling? Doet de onderzoeker dat, dan is het experimenteel; doen de natuur of de deelnemers het, dan is het observationeel. Daarna telt het startpunt: begin je bij de blootstelling (cohort) of bij de uitkomst (case-control)?

Prospectief of retrospectief gaat over wanneer de gegevens verzameld worden, niet over de richting van het design. Een prospectief cohort meet de blootstelling nu en wacht op de uitkomsten. Een retrospectief (historisch) cohort gebruikt bestaande dossiers waarin blootstelling én uitkomst al vastliggen, maar redeneert nog steeds van blootstelling naar uitkomst (voorbeeld uit ZO3: Kendzerska, slaapapneu en cardiovasculaire events, een ‘decade-long historical cohort’).

Gesloten of open cohort. In een gesloten cohort start iedereen tegelijk en kan het aantal alleen dalen; je kunt CI en IR direct berekenen. In een open (dynamisch) cohort komen en gaan deelnemers op verschillende momenten; dan kun je alleen de IR berekenen.

Designherkenning uit oude tentamens

• Kinderen met en zonder autisme worden op de kinderpsychiatrie geïncludeerd; daarna vraagt men de moeders naar vitamine D in de zwangerschap. Start bij de uitkomst: case-control (2016, v36).
• Onderzoekers registreren telefoongebruik tijdens colleges en delen na het tentamen in naar geslaagd of gezakt; ze rapporteren een RR = 2. Start bij de blootstelling, uitkomst later: cohort (2017, v35). Dat er een RR wordt gerapporteerd, is een extra hint.
• Onderzoek naar de oorzaken van een ziekte heet etiologisch onderzoek (2017, v37).

Bewijshiërarchie voor een vraag over effect of oorzaak: systematic review van RCT’s > RCT > cohort > case-control > cross-sectioneel > case series en expertopinie. Kies altijd het design dat de vraag én de praktische situatie past: voor een zeldzame ziekte is een case-controlstudie vaak de beste haalbare optie.

Valkuilen en typische tentamenvragen

Zo worden deze onderwerpen gevraagd

• Een casus beschrijven en vragen welk design het is. Zoek het startpunt: blootstelling of uitkomst?
• Een 2×2-tabel geven en een RR of OR laten uitrekenen, vaak met een 95%-BI via het formuleblad (p6).
• Uit een RR en een basisrisico de ARR en NNT afleiden.
• Een term laten kiezen bij een omschrijving: populatie-attributief risico, etiologische fractie, incidentiecijfer.

Toevallige en systematische fouten

Elke schatting kan op twee manieren fout zitten: door toeval (onprecies) of door een systematische fout (niet valide, bias). Een grotere steekproef maakt een schatting preciezer, maar lost bias niet op.

In het college is dit een dartbord: pijlen dicht bij elkaar maar naast de roos = precies, niet valide. Pijlen verspreid rond de roos = valide, niet precies.

In het derde scenario ligt het hele smalle BI naast de ware waarde: je bent zeker van een fout antwoord. Dat maakt bias gevaarlijker dan toeval.

Interne validiteit kent drie bedreigingen, die de volgende secties behandelen: selectiebias, informatiebias en confounding. Voor externe validiteit geldt: een aselecte steekproef is nuttig voor beschrijvend onderzoek (hoe vaak komt iets voor?). Voor onderzoek naar verbanden is een homogene populatie vaak juist beter, omdat die minder ruis en confounding geeft.

Voorbeeld (ZO.D, vraag 2). In Enschede, de stad met het laagste gemiddelde inkomen, is het gemiddelde geboortegewicht van 1000 baby’s 3165 g tegen 3420 g landelijk; 53% is een jongen tegen 50% landelijk.

• Het gewichtsverschil van 255 g is bij n = 1000 veel te groot voor toeval en past bij sociaaleconomische verschillen: een systematisch verschil.
• Het geslachtsverschil is 3 procentpunt, bij een SE van 1.6 procentpunt, en er is geen mechanisme via inkomen: toeval.

Selectiebias

Selectiebias ontstaat als de kans om in de studie te komen (of te blijven) verschilt tussen blootgestelden en niet-blootgestelden én samenhangt met de uitkomst. Bij case-control is het omgekeerd: de selectie van cases of controles hangt samen met de blootstelling. Eenmaal in je data is het bijna niet te repareren; je voorkomt het met het design.

Rekenvoorbeeld 1: self-referral (college WL3–4). 100 cases en 100 controles.

De gezondheidsbewuste controles roken minder, dus het verband lijkt veel sterker dan het is.

Rekenvoorbeeld 2: healthy worker effect. In werkelijkheid krijgt de helft van zowel de blootgestelden als de niet-blootgestelden COPD (20/40 en 20/40, RR = 1). Maar alleen de gezonde blootgestelde werkers komen in het cohort. Dan wordt de CI bij blootgestelden 5/20 = 0.25 en bij niet-blootgestelden 12.5/30 = 0.42: RR = 0.60 (het college rondt 0.42 af naar 0.4 en komt zo op 0.63). De toxische blootstelling lijkt beschermend.

Oplossingen

• Het design: cases en controles uit dezelfde bronpopulatie, een interne vergelijkingsgroep (werkers met vs zonder blootstelling in hetzelfde bedrijf).
• Loss to follow-up zo klein mogelijk houden.
• Geavanceerde statistiek (inverse probability weighting) vraagt informatie over wie niet meedeed, en die ontbreekt meestal.
• In een RCT ontstaat selectiebias bij de start alleen als de toewijzing voorspelbaar is (geen allocation concealment). Tijdens de studie kan hij nog ontstaan door selectieve uitval.

Informatiebias en misclassificatie

Informatiebias ontstaat door fouten in het meten van de blootstelling, de uitkomst of een confounder. Het belangrijkste onderscheid is of de meetfout afhangt van de andere variabele. Zo niet, dan is de fout non-differentieel en verdunt het effect richting 1. Zo wel, dan is hij differentieel en kan het effect alle kanten op.

Vormen van differentiële misclassificatie (college WL3–4)

• Recall bias: patiënten met een hartziekte herinneren zich hun dieet anders dan gezonde controles. Typisch voor case-controlstudies. Voorbeeld: moeders van kinderen met autisme denken langer na over wat ze in de zwangerschap slikten.
• Niet-blinderen: een onderzoeker die weet wie het middel kreeg, beoordeelt de uitkomst (onbewust) anders.
• Diagnostic suspicion: een arts die weet dat iemand rookt, zoekt eerder naar longkanker en vindt die dus vaker.
• Asymmetrische dataverzameling: de ene groep wordt grondiger onderzocht dan de andere.

Rekenvoorbeeld: non-differentiële misclassificatie van roken (naar het college, met ronde getallen). In werkelijkheid krijgen 200 van de 400 rokers longkanker (0.50) en 100 van de 400 niet-rokers (0.25): RR = 2.0. Nu wordt een kwart van elke groep verkeerd geregistreerd, los van of ze ziek zijn: 100 rokers (50 zieken) als niet-roker, 100 niet-rokers (25 zieken) als roker.

De gemeten RR is 0.44/0.31 = 1.4 in plaats van 2.0: het verband wordt verdund richting 1. In het college zakte de RR op dezelfde manier van 2 naar 1.2.

Een nuance uit het college: misclassificatie van alleen de uitkomst in een cohort verandert de RR niet, zolang er alleen gemiste gevallen zijn (sensitiviteit < 1) en geen fout-positieven. Mis je bij beide groepen 20% van de gevallen, dan krimpen beide risico’s met dezelfde factor en blijft de ratio gelijk. Het risicoverschil wordt wel kleiner.

Confounding

Confounding is een vertekening door een gedeelde oorzaak van blootstelling en uitkomst. Het verband dat je ziet, komt dan (deels) door die derde variabele en niet door de blootstelling zelf.

Een variabele is een confounder als hij aan drie voorwaarden voldoet:

1. Hij is een risicofactor voor de uitkomst (ook bij niet-blootgestelden).
2. Hij hangt samen met de blootstelling.
3. Hij ligt niet op het causale pad tussen blootstelling en uitkomst (geen intermediair of mediator).

Bovenste rij: foliumzuur hangt samen met vitamine D-gebruik en met autisme. Het is dus een confounder (oud tentamen 2016, v37). Onderste rij: hoge bloeddruk ligt op het pad van overgewicht naar een beroerte. Dat is een mediator en daarvoor corrigeer je niet, tenzij je juist het mechanisme wilt ontrafelen.

Rekenvoorbeeld (college WL3–4). Ruw krijgt 20 van de 40 blootgestelden de uitkomst (0.50) tegen 10 van de 40 niet-blootgestelden (0.25): RR = 2.0. Nu splits je naar de confounder:

De confounder komt veel vaker voor bij blootgestelden (30 van 40) dan bij niet-blootgestelden (10 van 40) én verhoogt zelf het risico. Daardoor lijkt de blootstelling schadelijker dan ze is. Binnen elk stratum is de RR 1.2: dat is het gecorrigeerde effect. De vuistregel: verandert de schatting na correctie met meer dan ongeveer 10%, dan was er relevante confounding.

Confounding by indication. Een cohortstudie vindt dat statinegebruikers vaker hart- en vaatziekten krijgen. Dat komt niet door de statine, maar doordat artsen juist mensen met een hoog risico een statine voorschrijven. De indicatie voor de behandeling is de confounder. Dit is het grote probleem van observationeel onderzoek naar behandeleffecten.

Hoe pak je confounding aan?

Alleen randomisatie corrigeert ook voor confounders die je niet kent of niet gemeten hebt. Alle andere methoden werken alleen voor wat je hebt gemeten; er blijft altijd kans op ‘residuele confounding’.

Effectmodificatie en interactie

Er is effectmodificatie als het effect van de blootstelling verschilt tussen subgroepen van een derde variabele. Dat is geen fout om weg te werken, maar een bevinding: je rapporteert het effect per subgroep.

Voorbeeld (oud tentamen 2017, v35–36). Veel telefoongebruik tijdens college verdubbelt de kans om te zakken. Maar bij een smartphone is de OR 4, bij een ouderwetse telefoon 1. Het soort telefoon is een effectmodificator.

Het verschil zie je na stratificeren

In een regressiemodel heet effectmodificatie interactie. Je voegt een product­term toe, bijvoorbeeld leeftijd × geslacht. Is de coëfficiënt van die term significant, dan verschilt het effect van leeftijd tussen mannen en vrouwen (hertentamen 2017, v16–20; zie tabblad 5).

Een variabele kan tegelijk confounder en effectmodificator zijn. Stratificeer dan en rapporteer per stratum.

Regressie naar het gemiddelde en van verband naar oorzaak

Regressie naar het gemiddelde. Selecteer je mensen op een extreme meting, dan ligt hun volgende meting gemiddeld dichter bij het populatiegemiddelde, ook zonder enige behandeling. Elke meting bevat toevallige variatie (meetfout, dag-tot-dagvariatie). Wie net op een ‘hoge dag’ werd gemeten, komt in de extreme groep en meet de volgende keer normaler.

In een before-after-studie zonder controlegroep lijkt een nieuwe bloeddrukpil dan 10 mmHg te werken, terwijl dat verschil er ook zonder pil was.

• Voorkomen: een (gerandomiseerde) controlegroep, die hetzelfde regressie-effect heeft; meerdere metingen bij inclusie; een aparte baselinemeting na de selectiemeting.
• Herken het in vragen met “patiënten met een extreem hoge waarde werden geselecteerd” en “voor en na” zonder controlegroep.

Vijf verklaringen voor een gevonden verband. Voordat je tot oorzaak concludeert, sluit je de andere vier uit.

Hill-criteria (1965) helpen bij het beoordelen van causaliteit:

1. Sterkte: een sterk verband is minder makkelijk weg te verklaren door bias of confounding.
2. Consistentie: hetzelfde in verschillende studies en populaties.
3. Specificiteit: deze blootstelling leidt vooral tot deze uitkomst.
4. Temporaliteit: de blootstelling gaat vooraf aan de uitkomst. Dit is het enige absoluut noodzakelijke criterium.
5. Biologische gradiënt: meer blootstelling geeft meer effect (dosis-respons).
6. Plausibiliteit: er is een geloofwaardig mechanisme.
7. Coherentie: past bij wat we al weten.
8. Experiment: wegnemen van de blootstelling verandert de uitkomst.
9. Analogie: vergelijkbare blootstellingen hebben vergelijkbare effecten.

Multiple testing. Toets je 20 hypotheses met α = 0.05, dan verwacht je er één ‘significant’ door toeval. Een GWAS toetst miljoenen varianten en gebruikt daarom p < 5 × 10⁻⁸ (college WL3–4). De eenvoudigste correctie is Bonferroni: α gedeeld door het aantal toetsen.

Valkuilen en typische tentamenvragen

Zo worden deze onderwerpen gevraagd

• Een casus met een derde variabele en de vraag: confounding, effectmodificatie, informatiebias of selectiebias? Kijk of de variabele een gedeelde oorzaak is (confounding), het effect verandert (effectmodificatie), met meten te maken heeft (informatie) of met wie meedoet (selectie).
• Welke methode corrigeert voor confounding in design of analyse?
• In welke richting vertekent deze bias de RR of OR?

Kansen, odds en de 2×2-tabel

Sensitiviteit en specificiteit beschrijven de test: ze kijken per kolom (zieken, niet-zieken) en hangen niet af van de prevalentie. De voorspellende waarden beschrijven de patiënt: ze kijken per rij (test+, test−) en hangen sterk af van de prevalentie.

Oude tentamens vragen vaak wat een losse breuk betekent. c/(c+d) = P(D+ | T−) = 1 − NPV: de kans op ziekte ondanks een negatieve test (2016, v23). b/(a+b) = P(D− | T+) = 1 − PPV (2017, v23).

Rekenvoorbeeld (Assignment 3.1). Vrouw met typische pijn op de borst, geen risicofactoren. Prior kans op coronairlijden (CAD) 11%. Stress-ECG bij vrouwen: sensitiviteit 0.61, specificiteit 0.70. Maak de tabel met N = 10.000:

1. Zieken: 0.11 × 10.000 = 1100; niet-zieken 8900.
2. TP = 0.61 × 1100 = 671; FN = 429.
3. TN = 0.70 × 8900 = 6230; FP = 2670.
4. PPV = 671/(671 + 2670) = 0.20. NPV = 6230/(6230 + 429) = 0.94.

Ondanks een positief ECG heeft ze dus maar 20% kans op CAD, omdat er bij een lage prior veel meer fout-positieven dan echt-positieven zijn.

Bij een lage prevalentie (screening) is de PPV laag, ook bij een goede test. Bij een hoge prevalentie daalt juist de NPV. Daarom is een test met dezelfde sensitiviteit en specificiteit in de huisartsenpraktijk minder ‘positief voorspellend’ dan in het ziekenhuis.

Kans en odds. Diagnostiek rekent graag in odds: odds = p/(1 − p) en p = odds/(1 + odds). Een kans van 0.20 is odds 0.25 (1 op 4); een kans van 0.50 is odds 1.

Bayes en likelihood ratio’s

De regel van Bayes rekent een pre-test kans om naar een post-test kans. In odds is dat één vermenigvuldiging: post-test odds = pre-test odds × LR. De likelihood ratio (LR) zegt hoeveel keer waarschijnlijker een uitslag is bij zieken dan bij niet-zieken.

$$\begin{aligned} P(D+ \mid T+) &= \frac{P(T+ \mid D+)\,P(D+)}{P(T+ \mid D+)\,P(D+) + P(T+ \mid D-)\,P(D-)} \\ LR+ = \frac{\text{sens}}{1-\text{spec}} &\qquad LR- = \frac{1-\text{sens}}{\text{spec}} \\ \text{post-test odds} &= \text{pre-test odds} \times LR \end{aligned}$$

De grafiek laat twee dingen zien. Ten eerste: hoe verder de LR van 1, hoe verder de curve van de diagonaal. Ten tweede: bij een heel lage of heel hoge prior verandert zelfs een goede test weinig. Bij een prior onder 1% blijft de post-test kans laag, wat de uitslag ook is (Assignment 3.2).

Rekenvoorbeelden, stap voor stap

Het laatste voorbeeld laat zien waarom een zeer specifieke test bij een zeer lage prior toch veel fout-positieven geeft.

Ezelsbruggetjes. SpPIn: een Specifieke test die Positief is, sluit In. SnNOut: een Sensitieve test die Negatief is, sluit Out.

Meerdere tests na elkaar. De post-test kans van de eerste test is de pre-test kans van de tweede. Je mag de LR’s alleen vermenigvuldigen als de tests conditioneel onafhankelijk zijn (bij zieken en bij niet-zieken).

Beslisbomen en de behandeldrempel

Een beslisboom zet de keuze (behandelen of niet) tegen de onzekerheid (ziek of niet) en de gevolgen. Je rekent van rechts naar links: per tak vermenigvuldig je kans × uitkomst en tel je op (averaging out and folding back). De strategie met de hoogste verwachte waarde wint.

Casus (Assignment 2 en ZO2.4). Een vrouw met pijn op de borst. Zonder behandeling is het 10-jaars risico op een event 0.10 met CAD en 0.01 zonder. Preventieve behandeling halveert het CVD-risico, maar geeft 0.02 extra risico op een ernstige bijwerking.

• Met behandeling: eventrisico bij CAD 0.10 × 0.5 + 0.02 = 0.07, eventvrij 0.93. Zonder CAD 0.01 × 0.5 + 0.02 = 0.025, eventvrij 0.975.
• Net benefit (B) = winst van behandelen bij zieken = 0.93 − 0.90 = 0.03.
• Net harm (H) = verlies door behandelen bij niet-zieken = 0.99 − 0.975 = 0.015.
• Verwachte waarde behandelen = 0.93p + 0.975(1 − p); niet behandelen = 0.90p + 0.99(1 − p).

De drempel ligt waar beide strategieën even goed zijn: p × B = (1 − p) × H, dus p/(1 − p) = H/B en

$$p_{\text{treat}} = \frac{H}{H+B} = \frac{0.015}{0.015 + 0.030} = 0.333$$

Bij p = 0 is de afstand tussen de lijnen de net harm; bij p = 1 de net benefit. Is de kans op CAD groter dan 33%, dan behandel je; daaronder niet.

Hoe hangt de drempel af van H en B? (post-session quiz 2)

Een veilige behandeling met veel effect (antibiotica bij verdenking op meningitis) heeft een lage drempel. Een riskante behandeling met weinig winst (chemotherapie) een hoge.

Testdrempels

Een test is alleen zinvol als de uitslag je beslissing kan veranderen. Met twee drempels verdeel je de kansschaal in drie gebieden: onder de no treat–test drempel doe je niets, tussen de drempels test je, boven de test–treat drempel behandel je direct.

Stap 1: een perfecte test. Een test zonder fouten en zonder risico is altijd minstens zo goed als niet testen. Zijn meerwaarde (de expected value of perfect information, EVPI) is het grootst precies bij de behandeldrempel, en nul bij p = 0 en p = 1.

Stap 2: een perfecte test met een risico (een ‘tol’, bijvoorbeeld complicaties van angiografie). De drempels worden dan p = tol/B en p = (H − tol)/H. Hoe groter de tol, hoe smaller het testgebied. Bij coronairangiografie met 1% complicaties is testen in de CAD-casus vrijwel nooit de beste keuze (ZO4.1).

Stap 3: een imperfecte test (formuleblad p7). Fout-positieven kosten H, gemiste zieken kosten B:

$$p_{\text{no treat–test}} = \frac{H \cdot FPR}{H \cdot FPR + B \cdot TPR} \qquad p_{\text{test–treat}} = \frac{H \cdot TNR}{H \cdot TNR + B \cdot FNR}$$

Om de drempels te berekenen heb je dus nodig: TPR en FPR (sensitiviteit en specificiteit) van de test, H en B van de behandeling, en eventueel het risico van de test. De prior hoort daar niet bij: de drempels zijn juist grenswaarden vóór de prior (oud tentamen 2016, v30: sens, spec, net harm, net benefit). Om te beslissen of je bij deze patiënt test, vergelijk je daarna de prior met de drempels (post-session quiz 4, v2).

CAD-casus: welke test bij een prior van 0.11? (Assignment 4, H = 0.015, B = 0.03)

De testlijn ligt tussen zijn twee drempels boven beide andere lijnen. CTCA wint van MRI door de lagere FPR (0.04 tegen 0.20): minder onnodige behandelingen, dus een lagere no treat–test drempel (Assignment 4.2, v4).

Twee uitgewerkte examenvragen (post-session quiz 4)

1. Chronische mesenteriale ischemie. Stent: sterfte 5% bij ziekte, waarvan 0.4% door de ingreep; zonder stent 9%. CTA: sens 0.90, spec 0.80.
   • H = 0.004 en B = 0.09 − 0.05 = 0.04.
   • No treat–test = 0.004 × 0.2 / (0.004 × 0.2 + 0.04 × 0.9) = 0.02.
   • Test–treat = 0.004 × 0.8 / (0.004 × 0.8 + 0.04 × 0.1) = 0.44.
2. Meisje van 12 met koorts, hoofdpijn en braken; kans op meningokokkenmeningitis 3%. Sneltest: sens 0.70, spec 0.75. Sterfte bij direct behandelen 0.5%, bij te laat behandelen 10%, bij onnodig opnemen 0.1%.
   • H = 0.001 en B = 0.10 − 0.005 = 0.095; behandeldrempel = 0.001/0.096 = 0.01.
   • Test–treat = 0.001 × 0.75 / (0.001 × 0.75 + 0.095 × 0.30) = 0.026.
   • De prior (0.03) ligt boven de test–treat drempel: direct opnemen. Ook na een negatieve sneltest (LR− = 0.4) blijft de kans 1.2%, nog boven de behandeldrempel.

Meerdere testuitslagen, ROC-curve en AUC

Veel tests hebben meer dan twee uitslagen (laag, middel, hoog) of een continue waarde. Dan krijgt elke uitslag zijn eigen LR, en toont de ROC-curve hoe goed de test over alle mogelijke afkappunten zieken van niet-zieken scheidt.

LR per uitslagcategorie = P(uitslag | ziek) / P(uitslag | niet ziek). PIOPED-studie, V/Q-scan bij verdenking op longembolie (LE):

Een ‘intermediate’ uitslag (LR 1.09) zegt dus bijna niets; ‘high’ en ‘normal’ zijn wel informatief.

De ROC-curve zet de sensitiviteit (TPR, y-as) uit tegen 1 − specificiteit (FPR, x-as) voor elk mogelijk afkappunt. Je begint linksonder (niets positief) en schuift het afkappunt op: eerst alleen ‘high’ positief, dan ‘high + intermediate’, enzovoort. Elk punt is cumulatief.

• De helling van elk lijnstuk is de LR van die categorie. Steil begin = hoge LR.
• AUC (area under the curve, c-statistic) = de kans dat een willekeurige zieke een ‘ziekere’ uitslag heeft dan een willekeurige niet-zieke. AUC 1 = perfecte discriminatie; 0.5 = geen (de diagonaal).
• De AUC bereken je met trapezia: per lijnstuk (breedte in FPR) × (gemiddelde hoogte in TPR). PIOPED: V/Q-scan 0.793, klinische inschatting 0.682.
• De AUC is niet gelijk aan sens + spec − 1 (dat is de Youden-index) en ook niet aan sens × spec (post-session quiz 5, v3).

Twee tests vergelijken (post-session quiz 5, v4). CT voor ovariumcarcinoom (uitslag I/II/III: kanker 98/37/5, geen kanker 5/32/245) tegen een nieuwe bloedtest (A/B/C: 65/32/33 en 22/34/72). De CT-uitslagen scheiden de groepen veel beter (LR van uitslag I = 39, van III = 0.04). AUC CT ≈ 0.95 tegen ≈ 0.70: CT discrimineert beter.

LR van een klinisch teken (post-session quiz 5, v1). Nitroglycerine verlicht de pijn bij 35% met en 41% zonder coronairlijden. LR = 0.35/0.41 = 0.85: pijnverlichting maakt coronairlijden iets minder waarschijnlijk, geen bewijs ervoor.

Optimaal positiviteitscriterium

Waar leg je het afkappunt van een test? Reken een uitslag als positief zolang zijn LR groter is dan de drempel-LR uit het formuleblad (p7):

$$LR_i > \frac{1}{\text{prior odds}} \cdot \frac{H}{B} \;=\; \frac{1-p}{p} \cdot \frac{H}{B}$$

Dit volgt direct uit de behandeldrempel: na de uitslag moet de post-test odds boven H/B liggen, dus prior odds × LR > H/B. Op de ROC-curve is dit het punt waar de helling gelijk is aan die drempel-LR.

Je hebt dus nodig: de LR’s bij de afkappunten, de prior én de gevolgen van fout-positief (H) en fout-negatief (B). Het risico van de test zelf doet er niet toe, want de test wordt hoe dan ook gedaan (post-session quiz 6, v2).

Bij FOBT-screening op darmkanker is de prior laag: kies het criterium linksonder (post-session quiz 6, v3).

Uitgewerkt: CT-calciumscore (Assignment 6). Atypische pijn op de borst, prior CAD 0.324. Het 10-jaars CVD-risico is 0.10 bij CAD en 0 zonder; behandeling verlaagt het risico met 30% maar geeft 1% complicaties.

1. B = 0.10 − (0.07 + 0.01) = 0.02; H = 0.01 − 0 = 0.01; H/B = 0.5.
2. Prior odds = 0.324/0.676 = 0.479.
3. Drempel-LR = (1/0.479) × 0.5 = 1.04.
4. LR per segment (= helling): ≥ 400: 8.38; 100–400: 1.91; 10–100: 0.99; 0–10: 0.03.
5. Alleen de segmenten boven 100 hebben LR > 1.04, dus het criterium is score > 100.

Uitgewerkt: D-dimeer bij longembolie (post-session quiz 6, v4). Prior 1%, geen vervolgtest mogelijk. H = 0.003 (sterfte door onnodige behandeling), B = 0.16 − 0.01 = 0.15.

• Drempel-LR = 99 × 0.003/0.15 = 1.98.
• LR per categorie: > 1000 ng/mL oneindig (0 zonder LE); 700–1000: (43/134)/(7/158) = 7.2; 500–700: (36/134)/(31/158) = 1.4; < 500: 0.03.
• Positief zijn alleen de categorieën met LR > 1.98: boven de 700. Afkappunt 700.

Bias in diagnostisch onderzoek

De ideale studie naar testaccuratesse is cross-sectioneel: een opeenvolgende reeks patiënten met de klinische verdenking krijgt de indextest én de referentiestandaard, beoordeeld door mensen die de andere uitslag niet kennen. Elke afwijking daarvan geeft bias, meestal een te rooskleurige test.

Twee oude tentamenvragen

• Leverlaesies (2017, v24). Histologie wordt alleen gedaan bij afwijkingen die op CT en/of echo te zien zijn. Laesies die beide tests missen, worden nooit geverifieerd. Partial verification: de sensitiviteit kan overschat worden.
• CT tegen MRI (2016, v24). Één radioloog beoordeelt CT en MRI van dezelfde patiënt direct na elkaar. De beoordelingen beïnvloeden elkaar (review bias): het verschil tussen CT en MRI lijkt kleiner dan het is. Oplossing: onafhankelijke, geblindeerde beoordelaars.

Diagnostische strategieën randomiseren. Je kunt ook patiënten loten tussen twee teststrategieën en de patiëntuitkomsten vergelijken (overleving, complicaties). Dat is vooral zinvol als er geen goede referentiestandaard is: accuratesse kun je dan niet meten, het effect op de patiënt wel (ZO.D, v18).

Valkuilen en typische tentamenvragen

Zo worden deze onderwerpen gevraagd

• Posterior berekenen uit prior, sensitiviteit en specificiteit (bijna elk tentamen, vaak na een negatieve uitslag).
• Wat een losse breuk als c/(c + d) of b/(a + b) voorstelt.
• Wat LR = 1 of LR = ∞ betekent.
• Drempels uitrekenen of benoemen in een drempelfiguur, en dan kiezen: niets doen, testen of behandelen.
• Welke test het breedste testgebied heeft, of wat er met de drempels gebeurt als de test riskanter wordt.
• Wat de AUC betekent; welke test beter discrimineert.
• Een bias in een diagnostische studie herkennen en de richting van de fout aangeven.

Meetniveaus en beschrijvende statistiek

Het meetniveau van een variabele bepaalt hoe je hem beschrijft en welke toets je gebruikt. Beschrijvende statistiek vat de steekproef samen; inferentiële statistiek trekt conclusies over de populatie.

Let op: een getal als code (1 = GHD, 2 = Turner) maakt een variabele niet numeriek.

Centrummaten en spreidingsmaten

Rekenvoorbeeld (college WL4). Scores 7, 8, 8, 7, 3, 1, 6, 9, 3, 8. Gemiddelde = 60/10 = 6. Geordend: 1, 3, 3, 6, 7, 7, 8, 8, 8, 9; bij 10 waarden is de mediaan het gemiddelde van de 5e en 6e: (7 + 7)/2 = 7. De modus is 8. Waarom kwadrateer je bij de SD? De afwijkingen van het gemiddelde tellen altijd op tot 0.

Vorm van de verdeling. Bij een symmetrische verdeling liggen gemiddelde en mediaan op dezelfde plek. Bij een rechtsscheve verdeling (lange staart naar rechts: opnameduur, inkomen, triglyceriden) trekt de staart het gemiddelde naar rechts: gemiddelde > mediaan. Bij linksscheef andersom.

Vuistregel om scheefheid te herkennen zonder figuur: als gemiddelde − 2 × SD onder een onmogelijke waarde uitkomt (bijvoorbeeld onder 0 bij een opnameduur), is de verdeling vrijwel zeker rechtsscheef.

Normale verdeling, standaardfout en betrouwbaarheidsintervallen

De SD beschrijft hoe individuen verschillen; de standaardfout (SE = SD/√n) beschrijft hoe precies een schatting is. Een referentie-interval gebruikt de SD, een betrouwbaarheidsinterval de SE.

Normale verdeling N(μ, σ): symmetrisch, klokvormig. Ongeveer 68% ligt binnen μ ± 1σ, 95% binnen μ ± 1.96σ en 99.7% binnen μ ± 3σ. Via z = (x − μ)/σ reken je elke normale verdeling om naar de standaardnormale N(0, 1) en lees je kansen af in de tabel.

Voorbeeld (college WL4). Systolische bloeddruk X ~ N(180, 12). Welk deel heeft meer dan 200 mmHg? z = (200 − 180)/12 = 1.67. De tabel geeft een tweezijdige overschrijdingskans van 0.0949, dus eenzijdig 0.0949/2 = 0.047, ongeveer 5%.

Centrale limietstelling. Steekproefgemiddelden zijn normaal verdeeld rond μ met spreiding SE = σ/√n. Dat geldt ook als de individuele waarden niet normaal verdeeld zijn, mits n redelijk groot is (vuistregel n ≥ 30). Een grotere n maakt de SE kleiner, de SD niet.

Referentie-interval tegen betrouwbaarheidsinterval

Voorbeeld (ZO.D v3). 100 meisjes, gemiddelde menarcheleeftijd 12.8 jaar, SD 1.6. RI = 12.8 ± 1.96 × 1.6 = 9.7 tot 15.9 jaar. SE = 1.6/√100 = 0.16, dus 95%-BI = 12.8 ± 1.96 × 0.16 = 12.5 tot 13.1 jaar.

Betrouwbaarheidsintervallen (formuleblad p1)

z-waarden: 90% → 1.64; 95% → 1.96; 99% → 2.58.

• Proportie (college WL5). 11 van de 300 55-plussers hebben diabetes type 2: p = 0.037, SE = √(0.037 × 0.963/300) = 0.011, 95%-BI = 0.016 tot 0.058.
• Kleine steekproef. n = 16, x̄ = 5.2, s = 1.2: SE = 0.30, t(15) = 2.131, 95%-BI = 4.56 tot 5.84. Met z (1.96) zou het BI te smal zijn.

Wat betekent een 95%-BI? Als je de studie heel vaak herhaalt, bevat 95% van de zo berekende intervallen de ware waarde. Bevat een 95%-BI de nulwaarde niet (0 voor een verschil, 1 voor een ratio), dan is p < 0.05.

Logica van het toetsen

Een toets vraagt: stel dat de nulhypothese klopt, hoe waarschijnlijk is dan een resultaat dat minstens zo extreem is als wat ik vond? Die kans is de p-waarde. Is p kleiner dan het significantieniveau α (meestal 0.05), dan verwerp je H₀.

Stappenplan (college WL5)

1. Formuleer H₀ (geen verschil, geen verband) en H₁ (wel verschil; meestal tweezijdig).
2. Verzamel de gegevens.
3. Bereken de toetsingsgrootheid, meestal (schatting − waarde onder H₀) / SE.
4. Zoek de p-waarde op in de tabel (z, t, χ² of F).
5. p < α: H₀ verwerpen. p ≥ α: H₀ niet verwerpen (dat is iets anders dan bewijzen dat H₀ klopt).

Voorbeeld. Is de gemiddelde leeftijd in Nederland 48 jaar? n = 121, x̄ = 50, σ = 11. SE = 11/√121 = 1, z = (50 − 48)/1 = 2.0. Tabel: tweezijdig p = 0.046 < 0.05, dus H₀ verwerpen.

Twee soorten fouten

• α = 0.05 betekent: de kans dat je H₀ verwerpt terwijl hij waar is, is 5% (ZO.D v7). Het is niet de kans dat H₀ onwaar is.
• Power = de kans om een effect dat er echt is, ook te vinden. De power is hoger bij een grotere n, een groter werkelijk effect, minder spreiding en een hogere α.
• Een grotere steekproef verkleint vooral de kans op een type II-fout (ZO.D v8; oud tentamen 2016, v34).

De p-waarde goed lezen

Eenzijdig of tweezijdig. Tweezijdig toets je op een verschil in beide richtingen; dat is de standaard. Een eenzijdige p-waarde is de helft van de tweezijdige, maar mag alleen als een verschil in de andere richting vooraf onmogelijk of irrelevant is.

Toets en BI zeggen hetzelfde. Een 95%-BI zonder de nulwaarde hoort bij p < 0.05. Het BI zegt daarnaast hoe groot het effect is en hoe precies. Daarom is een BI informatiever dan alleen een p-waarde.

Statistisch significant is niet hetzelfde als klinisch relevant. In een enorme studie is een bloeddrukverschil van 1 mmHg significant maar klinisch onbelangrijk. In een kleine studie kan een relevant verschil niet significant zijn.

Toetsen voor continue uitkomsten

Bij een numerieke uitkomst vergelijk je gemiddelden met een t-toets (of ANOVA bij meer dan twee groepen). Is de verdeling scheef of ordinaal én de steekproef klein, dan neem je het non-parametrische alternatief, dat met rangnummers werkt. Elke t-toets heeft dezelfde vorm: t = (verschil − 0)/SE.

Uitgewerkte voorbeelden (ZO7)

1. One-sample t. Calciuminname van 100 Rotterdamse jongeren: x̄ = 901 mg, s = 446 mg. H₀: μ = 1000.
   • SE = 446/√100 = 44.6; t = (901 − 1000)/44.6 = −2.22; df = 99; p = 0.029.
   • H₀ verworpen. 95%-BI voor het verschil: −99 ± 1.96 × 44.6 = −186 tot −12 mg.
2. Ongepaarde t. Vetvrije massa (LBM): mannen 60.8 kg (s = 6.78, n = 30), vrouwen 42.8 kg (s = 4.90, n = 70).
   • Levene-toets p = 0.052: varianties gelijk, dus de rij ‘equal variances assumed’.
   • Gepoolde SD = √[(29 × 6.78² + 69 × 4.90²)/98] = 5.52; SE = 5.52 × √(1/30 + 1/70) = 1.21.
   • t = 18.09/1.21 = 15.0; df = 98; p < 0.001. 95%-BI: 15.7 tot 20.5 kg.
3. Gepaarde t. Botdichtheid lumbaal vs totaal lichaam bij 100 patiënten: gemiddeld verschil −0.029, SD van de verschillen 0.100.
   • SE = 0.100/10 = 0.010; t = −2.90; df = 99; p = 0.005.
   • Een gepaarde t-toets is precies een one-sample t-toets op de verschilscores.
4. Wilcoxon rangtekentoets. 14 patiënten voor en na; 2 zonder verschil vallen af (n′ = 12).
   • Rangnummers van de absolute verschillen; gelijke waarden krijgen hun gemiddelde rang.
   • Som negatieve rangen = 30, positieve = 48; T = de kleinste = 30.
   • T ligt binnen de grenzen van tabel A8: p > 0.05, H₀ niet verworpen.

ANOVA. H₀: alle groepsgemiddelden zijn gelijk. F = variantie tussen groepen / variantie binnen groepen. Een significante F zegt alleen dat er érgens een verschil is. Welke groepen verschillen, zoek je uit met post-hoc paarsgewijze vergelijkingen met correctie voor multiple testing. Bonferroni vermenigvuldigt elke p met het aantal vergelijkingen: bij 4 groepen 4 × 3/2 = 6 (ZO7 v41–43).

SPSS-output lezen

• Independent Samples Test heeft twee rijen. Kijk eerst naar Levene: p > 0.05, lees de rij ‘equal variances assumed’; p < 0.05, lees ‘not assumed’.
• Sig. (2-tailed) is de tweezijdige p-waarde. SPSS schrijft 0.000 als p < 0.0005: rapporteer p < 0.001.
• De kolom ‘95% Confidence Interval of the Difference’ bevat 0 precies als p > 0.05.

Toetsen voor dichotome uitkomsten

Bij een ja/nee-uitkomst vergelijk je proporties. De χ²-toets vergelijkt de waargenomen aantallen (O) met de aantallen die je onder H₀ zou verwachten (E). Voor de grootte van het verschil bereken je een OR, RR of RD met een BI.

Uitgewerkt (ZO8): calciumtekort bij 30 mannen en 70 vrouwen.

1. Verwachte aantallen: E = rijtotaal × kolomtotaal / N, bijv. 30 × 45/100 = 13.5.
2. χ² = (|8 − 13.5| − 0.5)²/13.5 + … = 1.85 + 1.52 + 0.79 + 0.65 = 4.81, df = 1, p = 0.028. H₀ verworpen: vrouwen hebben vaker een tekort.
3. Effectmaten met 95%-BI:
   • OR = (8 × 33)/(22 × 37) = 0.32; se(log OR) = √(1/8 + 1/22 + 1/37 + 1/33) = 0.477; BI 0.13 tot 0.83.
   • RR = 0.267/0.529 = 0.51; BI 0.27 tot 0.96.
   • RD = 0.267 − 0.529 = −0.26; se = 0.100; BI −0.46 tot −0.07.
4. Alle drie de BI’s sluiten de nulwaarde uit (1 voor ratio’s, 0 voor het verschil), in lijn met p < 0.05.

McNemar (gepaard). Bij gepaarde data tellen alleen de paren die van mening verschillen. Voorbeeld: 100 patiënten krijgen twee tests; 15 zijn alleen op test A positief, 5 alleen op test B. χ² = (|15 − 5| − 1)²/20 = 4.05, df = 1, p = 0.044.

Incidentiecijfers (formuleblad p6). Bij persoonstijd reken je op de log-schaal.

• IC = events/persoonsjaren. se(log IC) = 1/√I.
• Voorbeeld: 30 events in 1500 PJ geeft IC = 0.020 per PJ; 95%-BI = 0.020 × exp(±1.96/√30) = 0.014 tot 0.029.
• Ratio van twee IC’s: 30/1500 tegen 15/1800 geeft IC-ratio = 2.4; se(log) = √(1/30 + 1/15) = 0.316; 95%-BI = 1.3 tot 4.5.

SPSS Crosstabs lezen. Bij een 2×2-tabel rapporteer je de ‘Continuity Correction’-rij (Yates) of Fisher’s Exact Test als een verwachte waarde < 5 is (voetnoot b onder de tabel). Onder ‘Risk Estimate’ staan de OR en de RR (‘for cohort …’) met hun BI.

Toetskeuze, steekproefgrootte en multiple testing

De toetskeuze volgt uit drie vragen (zie het stroomschema op het tabblad Overzicht):

1. Wat voor uitkomst? Numeriek of categorisch (dichotoom).
2. Hoeveel groepen? Eén groep tegen een vaste waarde, twee groepen of meer.
3. Gepaard of onafhankelijk? Gepaard = dezelfde personen twee keer gemeten, of bewust gematchte paren (tweelingen, voor en na, links en rechts oog).

Daarna: parametrisch als de data (ongeveer) normaal verdeeld zijn of de steekproef groot is; non-parametrisch bij een kleine steekproef met een scheve of ordinale uitkomst. Non-parametrische toetsen hebben iets minder power, maar minder aannames.

Steekproefgrootte. Vooraf bereken je hoeveel patiënten je nodig hebt. Daarvoor heb je nodig (de eerste drie zijn de ‘essentiële’ antwoorden van Interventie-oefenvraag I.3):

• α (meestal 0.05, tweezijdig);
• de gewenste power (meestal 80% of 90%);
• het kleinste klinisch relevante verschil Δ dat je wilt kunnen aantonen;
• de spreiding van de uitkomst (SD), of bij een dichotome uitkomst het verwachte percentage in de controlegroep.

Voor twee gemiddelden is n per groep ≈ 2(zα + zβ)² × SD²/Δ². Met SD = 10 en Δ = 5 is dat 2 × (1.96 + 0.84)² × 100/25 = 63 per groep. Omdat Δ in het kwadraat in de noemer staat, heb je voor een half zo groot effect vier keer zoveel patiënten nodig.

Multiple testing. Doe je veel toetsen, dan neemt de kans op minstens één fout-positief resultaat snel toe: bij 20 onafhankelijke toetsen met α = 0.05 is dat 1 − 0.95²⁰ = 64%. Oplossingen: vooraf één primaire uitkomst kiezen, Bonferroni-correctie (α gedeeld door het aantal toetsen, of elke p vermenigvuldigen met het aantal toetsen), en subgroepanalyses als hypothesegenererend presenteren.

Valkuilen en typische tentamenvragen

Zo worden deze onderwerpen gevraagd

• Een 95%-BI of referentie-interval uitrekenen uit gemiddelde, SD en n.
• Een p-waarde opzoeken bij een gegeven z of t, of vanuit een BI terugrekenen.
• Kiezen welke toets past bij een beschreven situatie.
• De juiste interpretatie van p, α, power of een BI kiezen uit vier beweringen.
• Een χ² of OR met BI uitrekenen uit een 2×2-tabel.

Correlatie

De correlatiecoëfficiënt r (−1 tot +1) meet hoe sterk twee numerieke variabelen samen een rechte lijn volgen. Hij zegt niets over hoe steil die lijn is, en niets over oorzaak en gevolg.

Interpretatie

• r = 0: geen lineair verband. Er kan wel een ander verband zijn (zie rechts in de grafiek).
• r² = de fractie van de variatie in Y die door het lineaire verband met X verklaard wordt. r = 0.8 geeft r² = 0.64: 64% verklaarde variatie.
• Voorbeeld uit het college (n = 18): % lichaamsvet tegen leeftijd r = 0.79; tegen gewicht r = 0.03.
• Een correlatie verandert niet als je X en Y omwisselt of van eenheid verandert (cm of m).

BI voor r (formuleblad p5). Omdat r begrensd is tussen −1 en 1, transformeer je eerst naar Fisher-z.

1. z = 0.5 × ln[(1 + r)/(1 − r)]. Voor r = 0.80: z = 1.099.
2. z₁,₂ = z ± 1.96/√(n − 3). Voor n = 20: 1.099 ± 0.475 = 0.623 en 1.574.
3. Terugrekenen met (e^(2z) − 1)/(e^(2z) + 1): 95%-BI = 0.55 tot 0.92.

Het BI is asymmetrisch rond r. Vraag je naar een 90%-BI, gebruik dan 1.645 (oud tentamen 2017, v7).

Correlatie is geen causaliteit. Een sterke correlatie kan komen door confounding (ijsverkoop en verdrinkingen hangen allebei af van het weer), door omgekeerde causaliteit of door toeval.

Lineaire regressie

Lineaire regressie voorspelt een numerieke uitkomst Y uit een of meer variabelen X met een rechte lijn: Ŷ = a + b₁X₁ + b₂X₂ + …. De coëfficiënt b is de verandering in de gemiddelde Y per eenheid X, bij gelijke waarden van de andere variabelen.

Enkelvoudig (college WL2). Vetpercentage tegen leeftijd (SPSS-output uit het college, R = 0.82): vet% = 2.51 + 0.55 × leeftijd.

• b = 0.55: per jaar ouder gemiddeld 0.55 procentpunt meer lichaamsvet.
• a = 2.51: het voorspelde vet% bij leeftijd 0; buiten het bereik van de data, dus zonder betekenis.
• De lijn gaat altijd door (x̄, ȳ) en is gevonden met de kleinste-kwadratenmethode: de som van de gekwadrateerde residuen (verticale afstanden tot de lijn) is minimaal.
• R² = 0.66: 66% van de variatie in vet% wordt door leeftijd verklaard. Bij één X is R² = r² (oud 2017, v8).

Meervoudig (ZO2, 189 moeders). Voorspeld geboortegewicht = 2140 + 6.4 × leeftijd + 5.4 × gewicht moeder (pond) − 591 × hypertensie.

• De toets per coëfficiënt: t = b/SE met df = n − aantal X’en − 1 = 189 − 3 − 1 = 185 (formuleblad p5). Bij df > 50 mag je 1.96 gebruiken voor het BI.
• De F-toets in de ANOVA-tabel toetst H₀: alle b’s = 0 (hier p = 0.002).
• Voorspellen: moeder van 22 jaar, 120 pond, met hypertensie: 2140 + 6.37 × 22 + 5.35 × 120 − 591 = 2330 g. Weegt het kind 3100 g, dan is het residu 3100 − 2330 = 770 g.
• Zonder correctie (t-toets) was het hypertensie-effect 436 g; na correctie 591 g. Het verschil komt door de andere variabelen: dat is confounding.
• R² = 0.075: slechts 7.5% van de variatie in geboortegewicht wordt verklaard. Een model kan significante coëfficiënten hebben en toch weinig verklaren.

Dummyvariabelen. Een dichotome X codeer je 0/1; b is dan het verschil in gemiddelde Y tussen de twee groepen. Een categorische X met k categorieën (etniciteit: 3) krijgt k − 1 dummy’s, elk vergeleken met de referentiecategorie.

Interactie. Voeg een productterm toe als het effect van X₁ afhangt van X₂. In ZO2 is het effect van het gewicht van de moeder +5.51 g per pond zonder alcohol, maar 5.51 − 5.69 = −0.18 g per pond met alcohol.

Aannames, controleren met residuplots

Let op: de aanname gaat over de residuen, niet over X of Y zelf.

Logistische regressie

Logistische regressie gebruik je bij een dichotome uitkomst (ziek/niet ziek). Het model voorspelt de log-odds: log[p/(1 − p)] = b₀ + b₁X₁ + b₂X₂ + …. Elke coëfficiënt is een log-OR, dus OR = e^b, gecorrigeerd voor de andere variabelen in het model. Zo krijg je een gecorrigeerde OR (oud 2017, v6).

Het meervoudige ZO2-model. Log-odds = 0.352 + 1.288 × ras(zwart) + 0.944 × ras(anders) − 0.018 × gewicht + 1.749 × hypertensie + 1.072 × roken.

• Roken: OR = e^1.072 = 2.92 (95%-BI 1.37 tot 6.25), gecorrigeerd voor ras, gewicht en hypertensie. Het BI bevat 1 niet: significant.
• Hypertensie: OR = 5.75. Ras: twee dummy’s, vergeleken met de referentiecategorie ‘wit’.
• Voorspelde kans voor een niet-rokende moeder van ras ‘anders’, 105 pond, met hypertensie: log-odds = 0.352 + 0.944 − 0.018 × 105 + 1.749 = 1.155. p = e^1.155/(1 + e^1.155) = 0.76.

Classificatie. SPSS voorspelt ‘laag gewicht’ als p boven een afkapwaarde ligt (standaard 0.5). Bij 0.5 was de sensitiviteit 27% en de specificiteit 95%; bij afkapwaarde 0.3 werd dat 73% en 59%. Het is hetzelfde principe als het afkappunt van een diagnostische test (tabblad 3).

Wanneer lineair en wanneer logistisch? Kijk alleen naar de uitkomst: continu = lineair, dichotoom = logistisch (oud 2016, v9). De verklarende variabelen mogen in beide modellen continu of categorisch zijn.

Overlevingsanalyse

Bij tijd-tot-event-data (overlijden, recidief, transplantatie) kun je geen gewoon gemiddelde of t-toets gebruiken. Niet iedereen heeft het event al gehad (censurering) en de tijden zijn scheef verdeeld. Survivalanalyse gebruikt voor iedereen de tijd die hij event-vrij gevolgd is.

Censurering (college WL1). Rechts gecensureerd = je weet alleen dat het event ná de laatste waarneming valt: de studie eindigt, de patiënt verhuist of trekt zich terug. Aanname: wie gecensureerd wordt, heeft dezelfde prognose als wie in de studie blijft (niet-informatieve censurering). Links gecensureerd = het event gebeurde al vóór de start van de observatie.

Kaplan-Meier. Bij elk tijdstip met een event bereken je de kans om dat moment te overleven, en je vermenigvuldigt die kansen:

Twee groepen vergelijken

Voorbeeld uit het college (AIDS-data): na 15 maanden is S = 0.66 bij ddC en 0.57 bij ddI. De log-rank-toets kijkt naar het hele verloop in plaats van naar dat ene moment.

Cox-regressie en de hazard ratio

• HR = e^b. HR > 1: hogere hazard, dus slechtere overleving; HR < 1: beschermend.
• Voorbeeld (ZO2, voedselvergiftiging): leeftijd b = 0.013, dus HR = 1.013 per jaar; per 10 jaar 1.013¹⁰ = 1.14. Voor een categorische variabele (hygiëne) vergelijkt elke dummy met de referentiecategorie.
• Aanname: proportionele hazards. De HR is over de hele follow-up constant, dus de KM-curves kruisen niet.

Actuariële levenstafel (ZO1). Een variant met vaste intervallen. Wie in een interval gecensureerd wordt, telt voor de helft mee als at risk: at risk = aantal bij de start − gecensureerd/2. Voorbeeld: 170 − 25/2 = 157.5; 85 events geeft een kans van 85/157.5 = 0.54 in jaar 1.

Van incidentiecijfers naar risico (formuleblad p6). S(t) = exp(−Σ ICᵢ × Δtᵢ). Tel je de 10-jaars incidentiecijfers van borstkanker van 20 tot 80 jaar op (samen 0.115), dan is het risico 1 − e^(−0.115) = 0.109.

Etiologisch en prognostisch onderzoek

Hetzelfde regressiemodel kan twee heel verschillende doelen dienen. Bij etiologisch onderzoek wil je één oorzakelijk effect zuiver schatten; bij prognostisch onderzoek wil je de uitkomst zo goed mogelijk voorspellen, ongeacht waarom een variabele voorspelt.

Designherkenning in de praktijk (ZO3). Zeven NEJM- en andere abstracts, elk een ander observationeel design:

Het patroon: case-control levert een OR; een cohort met follow-up-tijd levert meestal een HR uit Cox-regressie. Kendzerska laat zien dat een cohort ook retrospectief kan zijn: de gegevens lagen al in dossiers vast.

Een prognostische factor hoeft geen oorzaak te zijn. Grijs haar voorspelt sterfte, omdat het met leeftijd samenhangt, maar haarverf verlengt het leven niet.

Valkuilen en typische tentamenvragen

Zo worden deze onderwerpen gevraagd

• Uit SPSS-output een voorspelde waarde uitrekenen (lineair), of een kans (logistisch).
• Een p-waarde of BI voor een coëfficiënt bepalen uit b en SE, of andersom (oud 2016, v6–7; 2017, v18–20).
• Een regressiemodel met interactieterm interpreteren (hertentamen 2017, v16–20).
• Een coëfficiënt uit een logistisch model omzetten naar een OR, of de kans uitrekenen (oud 2016, v16–18).
• Een BI voor een correlatiecoëfficiënt met Fisher-z (oud 2016, v10; 2017, v7).
• Log-rank tegenover een toets op één tijdstip; een verschil in S(t) toetsen (oud 2016, v13–14; 2017, v15).

Waarom een gecontroleerde studie, en welke vraag?

Het probleem (college Bos WL1). Een patiënt met een bloeddruk van 190/100 krijgt middel X; bij de volgende controle is het 130/80. Dat kan komen door het middel, maar ook door het natuurlijke beloop, door meetfout of door regressie naar het gemiddelde. Een controlegroep zonder middel X heeft die andere verklaringen ook, zodat het verschil tussen de groepen alleen nog door het middel, toeval, bias of confounding kan komen. Randomisatie haalt de confounding weg.

Efficacy of effectiveness?

Oud tentamen 2016, v27: een open (niet geblindeerde) RCT van PCI tegen optimale medicatie, geanalyseerd volgens intention-to-treat, meet de effectiviteit van het adviseren van PCI.

Specifieke en niet-specifieke effecten (Interventie-oefenvragen I.1–I.2)

• Specifiek effect: het effect via het werkzame mechanisme (dexamethason remt de ontsteking bij COVID-19).
• Niet-specifiek effect: alles rondom de behandeling: verwachting, aandacht, het ritueel, de arts-patiëntrelatie. Samen heet dat het placebo-effect.
• Een placebo of sham moet het niet-specifieke deel precies nabootsen (uiterlijk, toedieningsvorm, aantal bezoeken). Het verschil tussen de armen is dan het specifieke effect.

Equipoise. Randomiseren is alleen ethisch als deskundigen oprecht onzeker zijn welke behandeling beter is. Weet je al dat één arm beter is, dan mag je patiënten niet bewust de slechtere laten krijgen (zie ook tabblad 7).

Wat een RCT wel en niet goed kan. Een RCT is sterk voor de bedoelde effecten (sterfte, morbiditeit), maar vaak te klein en te kort voor zeldzame of late bijwerkingen. Die komen uit observationeel onderzoek na de registratie.

Randomisatie, concealment en blindering

Elke stap in een RCT beschermt tegen een eigen vorm van bias. Randomisatie tegen confounding, verborgen toewijzing tegen selectiebias, blindering tegen informatiebias en een goede follow-up tegen uitval.

Randomisatie verdeelt bekende én onbekende prognostische factoren gelijk over de groepen. Daardoor is er geen confounding (oud 2017, v34). Toeval blijft; dat verklein je met een grotere n.

• Goede methoden: een computergegenereerde reeks of een tabel met toevalsgetallen. Met blokken krijg je gelijke groepsgroottes; met stratificatie balans op een sterke prognostische factor (bijv. ziekenhuis, ernst).
• Pseudo-randomisatie (geboortedatum even of oneven, dossiernummer, dag van de week, om en om) is voorspelbaar. De arts kan dan sturen wie waar terechtkomt. Het is geen echte randomisatie (oud 2016, v25).

Allocation concealment houdt de toewijzing geheim tot de patiënt definitief is geïncludeerd: centrale randomisatie via telefoon of internet, of genummerde, ondoorzichtige, verzegelde enveloppen. Draagt de onderzoeker de randomisatielijst in zijn zak, dan kan hij kiezen wie hij includeert. Dat geeft selectiebias, ook als de lijst door een computer gemaakt is (oud 2017, v25). Concealment kan altijd; blindering niet altijd.

Blindering

• Kun je patiënt en behandelaar niet blinderen (operatie tegen PCI, leefstijl), blindeer dan tenminste de uitkomstbeoordelaar en de analist, en kies harde uitkomsten zoals sterfte (oud 2017, v27).
• Een sham-procedure bootst een ingreep na zonder het werkzame deel. Bij renale denervatie ondergaat iedereen een nierangiografie onder sedatie; de controlegroep krijgt alleen die angiografie, die dus als sham dient (oud 2016, v26).

Risk of bias in een RCT (Cochrane, gebruikt in ZO1)

RCT-designs

De standaard is de parallelle RCT. Kies een variant als de vraag, de interventie of het risico op contaminatie daarom vraagt. Tentamenvragen geven een casus en vragen welk design het best past.

Vuistregel bij casusvragen. Stel drie vragen. Is het effect omkeerbaar en de ziekte stabiel? Dan cross-over. Werkt de interventie op groepsniveau of besmet de ene patiënt de andere? Dan cluster. Kan de invoering niet overal tegelijk? Dan stepped-wedge. Anders: parallel. Staat er als antwoord “alle designs zijn te overwegen, elk met voor- en nadelen”, dan kan dat zelf het goede antwoord zijn (her 2017, v28).

Analyse en effectmaten

Na de randomisatie houdt niet iedereen zich aan de toegewezen behandeling. Hoe je daarmee omgaat, bepaalt welke vraag je beantwoordt en welke bias je riskeert.

Voorbeeld uit het college (Bos WL2). Zeven patiënten, uitkomst 1 = event:

• ITT (naar geloot): A = 1/4 (ID 1, 2, 5, 7), B = 3/3 (ID 3, 4, 6).
• Per-protocol (alleen wie kreeg wat geloot was: 1, 2, 6, 7): A = 1/3, B = 1/1.
• As-treated (naar gekregen): A = 3/5 (ID 1, 2, 3, 4, 7), B = 1/2 (ID 5, 6).

Dezelfde data geven dus heel verschillende conclusies. ITT is de primaire analyse van een superiority-RCT; bij een non-inferiority-trial kijk je ook naar PP.

Effectmaten bij een dichotome uitkomst (zie ook tabblad 1). Voorbeeld: 10% events in de controlegroep, 7% in de interventiegroep.

Bij tijd-tot-event-uitkomsten rapporteer je een HR uit Cox-regressie met Kaplan-Meiercurves; bij een continue uitkomst het verschil in gemiddelden met een BI (tabblad 4 en 5).

Steekproefgrootte en observationeel onderzoek naar behandeleffecten

Steekproefgrootte (uitgewerkt in tabblad 4). Essentieel voor de berekening zijn α en β (de power) en het kleinste klinisch relevante effect (Interventie-oefenvraag I.3: alleen die twee antwoorden waren goed; een eerder gerapporteerd effect of het verwachte aantal events niet). Daarnaast gebruik je de spreiding van de uitkomst of het eventpercentage in de controlegroep. Een cluster-RCT heeft meer patiënten nodig, omdat patiënten binnen een cluster op elkaar lijken. Een cross-over-trial heeft er minder nodig, omdat elke patiënt zijn eigen controle is. Een grotere n verkleint het toeval, niet de bias (her 2017, v34).

Fasen van geneesmiddelenonderzoek (college WL3)

Waarom observationeel onderzoek naar behandelingen lastig is. Artsen behandelen niet willekeurig: wie een behandeling krijgt, is vaak zieker (of juist gezonder) dan wie hem niet krijgt. Dat is confounding by indication: statinegebruikers krijgen vaker hart- en vaatziekten, omdat juist mensen met een hoog risico een statine krijgen (college WL3).

• Correctie met regressie helpt alleen voor gemeten factoren. De ernst van de ziekte zoals de arts die inschat, staat zelden goed in de data.
• Voor bedoelde effecten (werkt het middel?) is een RCT daarom het design van keuze.
• Voor onbedoelde effecten (zeldzame bijwerkingen) is observationeel onderzoek wel geschikt. De indicatie hangt meestal niet samen met die onverwachte bijwerking, dus confounding by indication speelt minder. Bovendien zijn RCT’s te klein en te kort om zeldzame bijwerkingen te zien.
• Een before-after-studie of historische controlegroep is alleen een optie als randomiseren echt niet kan. Die zijn gevoelig voor tijdtrends en regressie naar het gemiddelde (ZO1: NHS Health Check-evaluatie).

Systematic review en meta-analyse

Een systematic review zoekt en beoordeelt alle studies over één vraag volgens een vooraf vastgelegd protocol. Een meta-analyse combineert daarna de resultaten statistisch tot één gewogen schatting. Samen staan ze bovenaan de bewijshiërarchie, maar ze zijn nooit beter dan de studies die erin zitten.

Stappen van een systematic review

1. Een scherpe vraag (PICO: patiënt, interventie, vergelijking, uitkomst) en een protocol, vooraf geregistreerd.
2. Systematisch zoeken in meerdere databases, reproduceerbaar.
3. Selectie op vooraf vastgestelde in- en exclusiecriteria, door twee beoordelaars onafhankelijk.
4. Kwaliteit per studie beoordelen (risk of bias).
5. Data extraheren en, als de studies genoeg op elkaar lijken, poolen in een meta-analyse.

De forest plot. Elke studie is een punt met haar BI; grotere studies wegen zwaarder (inverse-variantieweging). De ruit of het onderste punt is de gepoolde schatting.

Het voordeel van poolen is precisie: het gecombineerde BI is smaller dan dat van elke losse studie (ZO.D v15). Poolen maakt de schatting niet valider: bias in de afzonderlijke studies blijft.

Fixed of random effects. Een fixed-effect model neemt aan dat alle studies hetzelfde ware effect schatten. Een random-effects model staat toe dat het ware effect per studie verschilt; het BI wordt dan breder. Bij duidelijke heterogeniteit kies je random effects.

Valkuilen en typische tentamenvragen

Zo worden deze onderwerpen gevraagd

• Een casus (dieet bij prikkelbare darm, beweegprogramma in huisartspraktijken, stroke-ambulance per regio) en de vraag welk design het beste past.
• Beweringen over Zelen of het cohort-multiple-RCT-design beoordelen.
• Welke bias ontstaat bij een zichtbare randomisatielijst, en welke blindering in een chirurgische trial realistisch is.
• Welke analyse (ITT, PP, AT) welke vraag beantwoordt.
• Wat je nodig hebt voor een steekproefberekening.
• Wat het voordeel en de beperking van een meta-analyse is.

Wet- en regelgeving: WMO, METC en CCMO

In Nederland regelt de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO, 1999) onderzoek met mensen. De ethische kern is een dubbele toestemming: eerst een positief oordeel van een toetsingscommissie over het protocol, daarna de toestemming van elke deelnemer.

Wanneer is onderzoek WMO-plichtig? Als aan beide voorwaarden is voldaan:

1. Het is medisch-wetenschappelijk onderzoek (een vraag op het gebied van ziekte en gezondheid, met een wetenschappelijke methode).
2. Deelnemers worden onderworpen aan handelingen of er wordt hun een gedragswijze opgelegd (bloedafname, een scan, een middel, een dieet, een belastende vragenlijst).

Wie toetst?

• METC (ongeveer 15 in Nederland): toetst het protocol vooraf. Samenstelling: arts, methodoloog, jurist, ethicus, lid namens de deelnemers (lekenlid), en bij geneesmiddelen of hulpmiddelen een apotheker of klinisch farmacoloog, respectievelijk een deskundige medische hulpmiddelen.
• De METC geeft een bindend oordeel, geen advies: bij een negatief oordeel mag het onderzoek niet worden uitgevoerd.
• CCMO (Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek): erkent en houdt toezicht op de METC’s, behandelt beroep tegen METC-oordelen en toetst zelf enkele bijzondere categorieën onderzoek (bijvoorbeeld gentherapie en onderzoek onder de Embryowet).
• Voor geneesmiddelen- en hulpmiddelenonderzoek gelden ook de Europese verordeningen (CTR en MDR).

Andere kaders naast de WMO. De AVG voor persoonsgegevens, de WGBO voor het gebruik van dossiergegevens, de Embryowet, en internationaal de Verklaring van Helsinki. Niet-WMO-plichtig onderzoek (alleen data, dierproeven, puur gedragswetenschappelijk) gaat naar andere commissies, zoals een niet-WMO-commissie of een dierexperimentencommissie.

Waarom al deze regels? De geschiedenis: de medische experimenten in de Tweede Wereldoorlog (Code van Neurenberg, 1947), de Tuskegee-syfilisstudie in de VS (Belmont Report) en de Verklaring van Helsinki (1964, herzien in 2024).

Informed consent en kwetsbare deelnemers

“Het is verboden wetenschappelijk onderzoek te verrichten zonder de schriftelijke toestemming van de betrokkene” (WMO, art. 6). Informed consent is geen handtekening maar een proces dat de hele studie doorloopt.

Eisen aan informed consent

• Schriftelijke informatie (de proefpersoneninformatie, PIF) in begrijpelijke taal: doel, wat er gebeurt, belasting, risico’s, mogelijke voor- en nadelen, verzekering, vergoeding.
• Een mondelinge toelichting (volgens het college optioneel) en voldoende bedenktijd.
• Vrijwillig, en je kunt je altijd zonder opgaaf van reden terugtrekken, zonder gevolgen voor je zorg.
• Een door deelnemer én onderzoeker ondertekend toestemmingsformulier.

Wat ging er mis in het filmfragment ‘Wit’ (hoorcollege)?

• Diagnose en de vraag om mee te doen in één gesprek.
• Geen onderscheid tussen behandeling en onderzoek.
• Geen bedenktijd en geen schriftelijke informatie.
• Pas ná de handtekening nog informatie gegeven.
• Moeilijk taalgebruik en druk om deel te nemen.

Waarom deelnemers kwetsbaar zijn. Beperkt begrip, emoties, tijdsdruk, een ongelijke relatie met de arts-onderzoeker, loyaliteit, afhankelijkheid, geldprikkels en de therapeutische misvatting: het idee dat deelname vooral een behandeling voor jezelf is. Scheid als arts-onderzoeker daarom je twee rollen en wees realistisch over voor- en nadelen.

Bijzondere groepen (WMO)

Deelnemers moeten verplicht verzekerd zijn tegen schade door het onderzoek; de METC beoordeelt ook de verzekering en de hoogte van vergoedingen, zodat geld niet de reden wordt om risico’s te nemen.

Ethische afwegingen

De METC zoekt de balans tussen twee belangen: vooruitgang in de geneeskunde (gezondheidswinst voor toekomstige patiënten) en de bescherming van de deelnemer tegen risico’s en belasting.

Vier ethische principes

De toetsingscriteria van de METC (WMO art. 3)

Oud tentamen 2016, v38 en 2017, v38 (zelfde vraag): de METC geeft een negatief oordeel als het onderzoek niet tot nieuwe wetenschappelijke inzichten kan leiden of methodologisch niet goed is. Dat het onderzoek tot een nieuwe behandeling moet leiden, is geen eis.

Equipoise en placebo. Randomiseren mag alleen bij oprechte onzekerheid onder deskundigen over welke behandeling beter is. Een placebo is volgens de Verklaring van Helsinki alleen aanvaardbaar als er geen bewezen effectieve behandeling is, of als er dwingende methodologische redenen zijn en deelnemers daardoor geen ernstige of blijvende schade oplopen.

De ‘poorten’ die een deelnemer beschermen (hoorcollege): wet- en regelgeving → de onderzoeksopzet door de onderzoeker → toetsing door de METC → werving → informed consent door de deelnemer zelf.

Valkuilen en typische tentamenvragen

Zo worden deze onderwerpen gevraagd. Elk oud tentamen sloot af met 2 of 3 ethiekvragen, bijna altijd uit deze vier:

1. Welk protocol is WMO-plichtig? (Zoek de handeling: bloedafname bij gezonde vrijwilligers.)
2. Wanneer geeft een METC een negatief oordeel? (Geen nieuwe inzichten of slechte methodologie.)
3. Wat is subsidiariteit, wat is proportionaliteit?
4. Wat betekent het principe van weldoen in onderzoek?